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www.2229.vip 【健康报】“液体活检”提升肝癌早诊敏感性
www.2229.vip 2020-05-06 23:40

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【健康报】“液体活检”提升肝癌早诊敏感性

该技术仅需抽取人体外周血,通过捕获这些微量ctDNA中的甲基化位点改变,即可精确检测到肝癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌等高发癌症的早期信号。


肿瘤在人体内如同器官一样,不断地有细胞生长和死亡。而在肿瘤细胞坏死或凋亡过程中会释放自身DNA并进入血液循环。这些在人体内不断流动的肿瘤DNA碎片,就是循环肿瘤DNA(ctDNA),也被形象地称为癌症指纹。

稿件来源:健康报2017-10-12第01版 | 作者:王潇雨 | 编辑: | 发布日期:2017-10-12 | 阅读次数:

近日,彭博社报道了一种可在肿瘤萌芽阶段便能揪出这些指纹的IvyGene无创ctDNA甲基化液体活检技术,该技术仅需抽取人体外周血,通过捕获这些微量ctDNA中的甲基化位点改变,即可精确检测到肝癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌等高发癌症的早期信号。

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《中国科学报》了解到,该突破性技术是由美国加州大学圣地亚哥分校(UCSD)、中山大学肿瘤防治中心、西京医院和华西医院的科研团队共同研发,研究成果已于2017年发表在Nature Materials(《自然材料》)、PNAS(《美国科学院院刊》)等国际顶级期刊上。目前已由LAM(莱盟君泰)与中美科研团队共同合作,实现了技术的应用转化,在全球市场推出用于正常或高危人群的泛癌精准早筛及单癌种辅助诊断,给癌症早期检测带来了曙光。

10月10日,国际学术顶尖杂志《自然材料》(Nature Materials)发表了中山大学肿瘤防治中心主任徐瑞华教授与美国加州大学圣地亚哥分校张康教授联合团队,历时5年完成的肝癌早期诊断研究成果。该研究提出,与常规的甲胎蛋白检测相比,通过检测少量血液中循环肿瘤DNA(ctDNA)特定位点甲基化水平,可将肝癌早期诊断敏感性从60%提升至84.9%。 2015年,我国肝癌新发和死亡病例分别高达46.6万和42.2万,均占全世界肝癌新发和死亡病例的50%以上。徐瑞华介绍,肝癌早期诊断患者经有效治疗5年生存率可达到50%以上。但现有筛查手段敏感性、特异性不理想,费用昂贵且有创。欧美肝癌早期诊断率为20%,我国为10%左右。现有的肝癌标志物甲胎蛋白AFP敏感性只有60%左右。 该团队研究出通过检测少量血液中ctDNA特定位点甲基化水平,对肝癌进行早期诊断及疗效和预后预测的新方法。徐瑞华说,肿瘤细胞死亡凋零后释放入血液之中的ctDNA,相当于肿瘤细胞在血液中的“身份指纹”,其携带有与原发肿瘤相一致的甲基化改变,理论上可以利用ctDNA的甲基化谱对肿瘤进行诊断,这一被称为“液体活检”的新技术为当前肿瘤研究领域的热点之一。但ctDNA在血液中的含量极微,每毫升血中仅有约20ng,相当于一滴水的一亿分之一,并且混杂在大量正常游离DNA背景中,好比在机场和火车站的数百万人流中找到个别犯罪分子,其难度可想而知。 该团队先后攻克了稳定提取微量ctDNA、提高重亚硫酸盐转化效率、靶向甲基化PCR扩增及测序、海量数据的统计学分析处理等一个个技术壁垒,终于从40多万个候选位点中,分别寻找到10个早期诊断、疗效相关以及8个预后相关的位点,破获了肝癌的“身份指纹”,让即使是很早期的肝癌病灶也无所遁形。 “这10个早期诊断位点的甲基化水平,在总共1098名肝癌患者和835名健康人的研究人群中,显示出高达84.8%的诊断敏感性和93.1%的特异性。而利用8个预后相关位点的甲基化水平则能准确地预测不同患者的生存和预后,有利于指导医生进行更为个体化的精准治疗,如对预后不佳者避免给予过度治疗,而对复发高危患者则给予更为积极的辅助治疗等。”徐瑞华介绍,这一方法简便快速,仅需抽取几毫升血液即可完成检测,并早于常规影像学检查数周乃至数月发现肿瘤的复发。 目前,肝癌ctDNA甲基化诊断试剂盒的研发已经取得实质性进展,近期将首先在中山大学肿瘤防治中心应用。该团队还将继续研究ctDNA甲基化标志物在其他实体肿瘤,如结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等当中的应用。 原文链接:

前瞻性方向:ctDNA甲基化

世界卫生组织最新出炉的《2018全球癌症年报》显示,2018年全球预计有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例。而在这庞大的新发癌症病例中,亚洲占比高达50%;死亡癌症病例中,亚洲占比更是高达70%。多种高发癌种的分布地图上,中国均榜上有名。

有效防控癌症,早期检测是关键。然而,目前常规的癌症检测手段(血清学肿瘤标志物、影像检查等)很难发现早期癌变,且误诊率较高,液体活检技术正试图打破了这一局限。

癌症的形成是个长期的过程,在细胞刚刚发生癌变但却还没有形成癌灶之前,就会在体液中产生一些游离的破坏分子。南京大学生命科学学院教授朱海亮告诉《中国科学报》,液体活检通过非侵入性取样,如血液、唾液、尿液等,利用高通量测序技术、过滤、捕获或富集体内肿瘤细胞的基因组信息,从而把握住癌症的蛛丝马迹。

朱海亮表示,液体活检的四种主要肿瘤来源的生物标志物分别是循环肿瘤细胞、ctDNA、外泌体和循环RNA。目前,临床应用广泛集中在对ctDNA的研究上,因为ctDNA能够紧跟人体血液循环系统的DNA片段,侧重基因层面,易于获取突变信息,适用于早期诊断。

ctDNA携带肿瘤细胞突变或重组的基因。虽然只有整个DNA的不到1%,但由于其小于2小时的半衰期,更能反映肿瘤循环细胞中的准确信息。朱海亮补充道。

为更好地将液体活检应用于癌症早期检测,莱盟君泰选择了一个更具前瞻性的方向ctDNA甲基化。该公司CEO顾桂国表示,肿瘤初期会发生肿瘤抑制基因甲基化水平升高或原癌基因甲基化降低的现象。因此,甲基化模式的改变被认为是最先能检测到的与肿瘤发生密切相关的恶化指标。相较于传统检测和以ctDNA突变技术为主的中晚期肿瘤伴随诊断,无创ctDNA甲基化液体活检技术能够更早、更精准地发现肿瘤的存在。

DNA甲基化是一个开关,正常的开与关对生长发育、组织器官分化非常重要,异常的开与关常常导致抑癌基因失活、原癌基因激活、染色体失稳、基因突变及miRNA表达失调,任何一方面异常都有可能导致肿瘤的发生。此前在2018中国肿瘤学大会上,美国加州大学圣地亚哥分校教授张康解释道,不同甲基化位点对不同肿瘤具有特异性,肝癌、肠癌、胃癌的甲基化位点都不一样,所以只要找到特异指纹,液体活检就能够找到不同癌症特异性。

癌症治疗端口前移

癌症检测最理想的方式就是,简单抽取一管血,就能查出是否患癌,是哪种癌。但实现ctDNA的甲基化检测技术门槛很高,一方面是ctDNA在血液中的含量极微(每毫升血中仅有约20ng ),且混杂在更大量的正常游离DNA 背景中,在如此微量的ctDNA中检测单个碱基的甲基化水平存在很多困难。另一方面是每一种肿瘤都有复杂的甲基化模式,能够覆盖某个癌种所有肿瘤人群的位点势必要用庞大的样本数量去筛选,寻找这些与肝癌相关的甲基化位点就如同大海捞针。

在这样的挑战下,UCSD、中山大学肿瘤防治中心等多个科研团队共同合作,完成超过3万例血液样本、48.5万个全基因组甲基化位点及常见高发癌症的深度机器学习,筛选出针对肿瘤的最优靶向甲基化位点,建立了高精准的肿瘤筛查和预后模型。

也正是这近50万级的临床样本库的积累,机器学习和医学大数据分析技术的发展,以及患癌高危人群对早期检测的大量需求,加速了无创ctDNA甲基化肿瘤早期检测技术从实验室技术到应用技术的转化。

据张康介绍,目前他们不仅找到了肝癌指纹,还发现了肺癌指纹、乳腺癌指纹、结直肠癌指纹、胃癌指纹和胰腺癌指纹等。

莱盟君泰发布的肝癌早诊最新临床数据显示,在保证肝癌检测灵敏度95%的情况下,特异性达到97.5%;乳腺癌早诊最新临床数据显示,在保证乳腺癌检测灵敏度89%的情况下,特异性达到96%,进一步验证了无创ctDNA甲基化液体活检技术应用于肝癌和乳腺癌检测的高精准度。

如果通过ctDNA甲基化液体活检技术,能够把癌症的检测从中晚期提前到早期,那么大部分的患者完全可以通过手术治疗,大幅提高5年生存率,降低癌症的治疗成本。 莱盟君泰董事长李戍表示,随着癌症治疗端口前移,癌症将来就有可能成为一种慢性病。