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科学家发现新的抑癌途径:原本以为会促进癌细胞生长 - 癌细胞,细胞,凋亡癌症 - IT之家
热点新闻 2020-03-12 19:26

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北京时间1月24日消息,据国外媒体报道,端粒是染色体末端的DNA重复序列,作用是保持染色体的完整性,使它们在细胞不断分裂和DNA复制时不致降解。失去端粒可能会导致严重的后果,比如癌症。美国索尔克研究所的科学家在研究端粒与癌症的关系时,获得了一个惊人的发现:被称为“自噬反应”的细胞过程——通常被认为是一种细胞存活机制——实际上促进了细胞的死亡,从而阻止了癌症的发生。

癌细胞很可怕。在普通细胞正常走着生老病死之路时,癌细胞却不知从哪得来修仙秘籍,走上成仙之路,不老不死、还能无限增殖。

▲左图为正在进行自噬反应的细胞中的23对染色体,看起来呈正常的健康状态,没有结构和数量畸变。右图为端粒损伤危机中抑制了自噬反应的细胞染色体,表现出结构和数量上的畸变

但是这本神奇秘籍,也像是金庸书里写的那样难得,除了极少数细胞得窥天机成功羽化,绝大多数细胞都逃脱不了死亡的命运。自然,我们人类也还暂时无从得知,这本书里到底有什么成仙大法。

这项工作发表在2019年1月23日的《自然》杂志上,揭示了自噬反应是一种全新的肿瘤抑制途径,可以抑制肿瘤的发生,并表明阻止该过程的治疗方法可能在早期阶段无意中促进了癌症发展。

如果我们能够掌握癌细胞成仙的核心机密,那么别说治疗了,提前预防癌症也绝非痴人说梦了~

“这些结果非常令人意外,”研究通信作者、索尔克研究所分子和细胞生物学实验室的Jan Karlseder说,“有许多检查点可以防止细胞不受控地增殖和癌变,但我们没有想到自噬反应会是其中之一。”

近期,美国Salk研究所的Jan Karlseder领导的研究团队,终于拿到了这本秘籍的残章。他们发现,绝大多数准备向癌细胞蜕变的细胞,竟然都死于自噬导致的细胞死亡!有的读者可能还记得,这个自噬还是癌细胞十分喜欢利用的一个机制,这下真是大水冲了龙王庙啦~

当每一次细胞进行DNA复制以分裂和生长时,它们的端粒就会变短一些。一旦端粒过短,它就无法有效地保护染色体,细胞就会获得一个永久停止分裂的信号。但是,由于致癌的病毒或其他因素影响,细胞偶尔也不会得到这一信号,从而继续分裂、增殖。由于端粒变短或缺失,细胞进入了“危机状态”,细胞中未受保护的染色体会融合并变得功能失调——这是某些癌症发生的标志。

为了牢牢控制细胞的生死,机体有一套完整的机制。

Jan Karlseder的团队希望更好地了解这一“危机”,一方面是因为这经常导致广泛的细胞死亡,阻止了癌前细胞继续发展为癌细胞;另一方面,这种有益的细胞死亡背后的机制尚不明确。

随着细胞的一次次分裂,染色体末端的端粒会逐渐变短。端粒能够保护染色体的正常结构,当它实在太短不能尽职,细胞就会收到信号,停止细胞分裂,并激活几条抑癌通路,这就是细胞衰老。

“许多研究人员认为处于危机中的细胞死亡是通过细胞凋亡发生的,细胞凋亡与自噬反应是细胞程序性死亡的两种类型,”论文第一作者、Karlseder实验室的博士后研究者Joe Nassour说,“但还没有人做实验确定是否真的如此。”

可是,停止细胞分裂的功能有时会减弱,这样很多细胞就能躲避衰老,继续增殖,继续向癌细胞进化了。

为了研究端粒损伤危机以及随之而来的细胞死亡,研究人员使用健康人类细胞进行了一系列实验。他们将正常生长的细胞与被迫损伤端粒位置的细胞进行了比较。通过使多种生长限制基因失能,研究人员使细胞不受限制地复制,从而使它们的端粒越来越短。

这时,人体的另一条防线就会起作用了。当逃脱衰老的细胞继续复制时,它们已经很短的端粒会融合在一起,引发一系列的反应,最终导致细胞死亡,这就是复制危机。

为了了解端粒损伤危机中主要的细胞死亡类型,研究人员检查了细胞凋亡和自噬反应的形态学和生物化学标志物。尽管这两种机制都是导致正常生长的细胞中少量细胞死亡的原因,但自噬反应仍然是端粒损伤组中细胞死亡的主要机制,导致了更多的细胞死亡。

复制危机能够解决绝大多数的问题,保证细胞不走向癌变之路,可以说是人体的最终防线。

接下来,研究人员探讨了在端粒损伤细胞中阻止自噬反应的情况。结果是惊人的:没有了自噬反应导致的细胞死亡,这些细胞开始不知疲倦地复制。此外,当研究人员观察这些细胞的染色体时,发现它们出现了融合和变形。这表明类似于癌变细胞中出现的严重DNA损伤正在发生,揭示自噬反应很可能是一种重要的早期癌症抑制机制。

不过,总有一些细胞能突破防线。它们表现出各种特征,如基因组不稳定,不再受检查点控制,端粒维护能力变强等,这时,它们距离癌细胞也没几步了,就把它们叫癌前细胞吧。

最后,研究人员检测了在正常细胞中诱导特定DNA损伤时发生的情况,一种损伤是在染色体末端,另一种在染色体中段。端粒缺失的细胞激活了自噬反应,而染色体其他区域DNA损伤的细胞则激活了细胞凋亡。这表明细胞凋亡不是摧毁癌前细胞——由DNA损伤引起的——的唯一机制,而且端粒和自噬反应之间存在直接的“相互交流”。

可是我们根本不知道癌前细胞是如何突破这条最终防线的,因为我们根本不知道这条防线到底怎么运转,比如说,复制危机中的细胞到底是如何死亡的?

这项工作意味着,自噬反应其实并不是一种促进癌细胞无节制生长的机制,而是一种抑制这种生长的保护机制。如果没有自噬反应,失去其他保护措施的细胞就会进入生长无法控制的危机状态,造成肆意的DNA损伤,通常会引发癌症。值得一提的是,一旦癌症开始,阻断自噬反应可能仍然是一种“饿死”肿瘤的有效策略,正如本研究共同作者、索尔克研究所的Reuben Shaw教授在2015年发表的一项研究中指出的那样。

Jan Karlseder博士决定拨开迷雾。

Karlseder补充道:“这项工作令人振奋,因为它代表了许多全新的发现。在此之前,我们不知道细胞能否在‘危机’中存活下来,也不知道自噬反应是否参与了危机状态中细胞的死亡;我们更不知道自噬反应如何阻止遗传损伤的积累。这开辟了一个我们渴望追求的全新研究领域。”

他们将人肺成纤维细胞和人乳腺表皮细胞进行改造,使其避开细胞衰老,进入复制危机状态,然后对这些细胞进行实时观察。结果很奇怪,在复制危机中的细胞居然表现出了疑似自噬的表型。他们进一步检测后,又发现了更多自噬相关的信号。

研究人员下一步计划更进一步研究不同的细胞死亡途径是如何出现的,即为什么染色体末端的损伤会导致自噬反应,而染色体其他部分的损伤会引起细胞凋亡。

自噬是一种非常保守的功能,存在于各种真核细胞中。它的主要作用是清理细胞内各种垃圾,并回收再利用。有研究表明,自噬功能的减弱与神经退行性疾病、癌症、感染、心血管功能障碍和肌肉萎缩等风险升高有关[5]。

我们曾写过癌细胞会利用自噬帮助自己成长,其实这是不太准确的。2013年,上海交通大学的科学家发现自噬在不同阶段发挥着不同作用,早期可能参与抗癌,而晚期则会可能促进癌症的发生。

不过,研究者们可真没想到,自噬可能在复制危机这样一个重要的癌前节点上发挥着作用,这意味着防癌于未然也是可能的!