技术百科
技术百科
SSRIs类药物会导致焦虑恐惧等副作用
技术百科 2020-04-21 18:39

图片 1

全球超过1亿患者服用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗抑郁症、焦虑和相关并发症。但是这些SSRIs类药物都有一个共同的副作用:它们会使病人最开始服药的几周加重焦虑情绪,很多患者因此停止治疗。近日,来自北卡罗来纳大学的科学家们在nature上发表了一项研究,他们绘制了5-HT引起焦虑的神经环路,或许可以解释这种副作用的产生并帮助科学家们找到应对方法。

说起体重管理,管住嘴,迈开腿的六字真言大家都懂。而如何贯彻执行这一点,让热量的消耗与摄入达到合理平衡,就不能不知道大脑调控能量平衡的中心:下丘脑。这个小小的脑区负责生产多种激素,监测和调控着各项基础生理过程,例如食欲和血糖调节。

5-HT是一种只会让人感觉快乐的神经递质,这是人们长久以来的观点。而本研究则提出了相反的观点。SSRIs通过提升突触间隙5-HT水平来改善情绪。一些研究表明,抑郁症与脑内5-HT水平较低有关,而5-HT也确实可以作用于一些大脑环路改善情绪。但是许多使用SSRIs的病人却出现短期的焦虑甚至自杀的想法,尤其在年轻人中,这暗示着5-HT可能对情绪造成负面影响,并且这种效应取决于它作用的具体大脑环路。

因此,关注肥胖的科学家早就盯上了下丘脑。美国洛杉矶儿童医院的Sebastien Bouret博士和英国剑桥大学的Sadaf Farooqi博士想要探究,这个脑区的神经发育如何影响体重。他们带领研究团队展开合作,在下丘脑找出了一组与体重控制有关的重要分子,它们形成的信号通路负责正确塑造神经环路,调节能量平衡;相反,当这条信号通路受到干扰,可能造成严重肥胖。研究成果发表在最新一期的顶级科学期刊《细胞》上。

在本研究中,科学家利用一系列复杂的方法,包括光遗传学和化学遗传学工具追踪小鼠脑内的5-HT激活通路,这条通路可以引起焦虑行为。研究小组首次证明在焦虑模型小鼠中缝背核中出现了5-HT的神经元激活。这些DRN内的5-HT神经元投射到终纹床核脑区,此前的研究显示啮齿类动物的该脑区参与了5-HT的负面情绪调控作用。人为增强DRN到BNST的神经元活性可以促进小鼠的焦虑样行为。

这组分子与体重调节的关系,线索来自英国2012年启动的万人基因组计划(UK 10K)。这个项目当时的计划是收集一万人的基因组信息,通过测序得到的信息帮助科学家更好地理解基因突变与疾病之间的关系。现代社会日益严重的肥胖症就被纳入了考察范围。

研究人员发现来自DRN的5-HT是通过一种特殊的5-HT受体亚型2C受体激活BNST内的目的神经元。这些被5-HT激活的BNST神经元会抑制该脑区内的另一家族神经元的活性,后者投射到腹侧被盖区和下丘脑外侧区,这两个脑区是大脑奖赏,动机和警觉神经网络的关键节点。

在近600名不到十岁就开始严重发胖的早发性肥胖症人士中,科学家注意到,编码分泌蛋白Semaphorin 3(Sema3)及其受体家族PlexinA和NRP的13个基因中,共出现40个基因突变。研究人员将这些基因突变与数千名健康人基因进行对比后确认,Sema3信号通路的这组基因突变虽然在整体人群中很罕见,但集中存在于严重肥胖者中。

此前已经有研究报道,从BNST到VTA和LH的通路可以改善情绪、减轻焦虑。研究人员证实,人为地增强这些通路的活性可以减少焦虑小鼠的焦虑行为。与此相反,通过5-HT激活的BNST神经元压制这些通路将使焦虑水平上升。

有了这个线索,科学家们首先利用了模式生物斑马鱼,来验证Sema3信号通路的基因对体重的影响。在斑马鱼中,可以比较快速地利用基因编辑手段,筛选出带有特定突变的个体。实验结果显示,在Sema3信号通路中的不少基因被敲除之后,斑马鱼会变胖!小鱼不仅体重增大,体脂的百分比也增加了。有意思的是,研究者同时发现,有2个基因在被敲除后,反而可以降低斑马鱼的体脂比。看来,这组基因确实和体重有关系,而且影响途径是多方面的。

为了检验SSRIs类药物的影响,研究人员将BNST神经元的2C受体暴露于SSRIs药物氟西汀下,后者可以增加突触间隙5-HT水平。结果增加了2C受体神经元对VTA和LH脑区的抑制作用,加重了小鼠的恐惧和焦虑行为。

确认这一点后,研究人员继续探究Sema3信号通路通过什么方式来影响体重。他们发现,在人以及小鼠的胎儿时期和刚成年时期,Sema3及其受体的基因在下丘脑大量表达。研究人员意识到,这个时间窗口刚好吻合负责能量调控的神经环路的关键发育窗口。

这种副作用如何阻断呢?研究小组观察到介导焦虑的BNST神经元表达应激信号分子促肾上腺皮质激素释放激素,当他们加入一个化合物抑制CRF的活性之后,研究人员发现氟西汀引起的恐惧行为大大减少。

而且,对小鼠的下丘脑做更细致的观察发现,这组信号通路分子的分布位置也给出了更多的提示:受体蛋白大量表达在下丘脑的弓状核(ARH),分泌蛋白主要分布在室旁核(PVH)。而这两个核团的信息交流与生物体的能量消耗密切相关。

接下来研究人员要确认这种5-HT敏感的DRN到BNST焦虑环路在人类中也存在。此外,还需要检测哪些药物可以抑制SSRIs诱导的焦虑副作用。理论上,CRF抑制剂应该可以奏效。多年来,一些制药公司一直试图开发CRF抑制剂治疗抑郁症、焦虑和成瘾。不过,目前CRF抑制剂还没有成功的临床实验。同时,研究团队还在BNST神经元上寻找各种蛋白,希望能找到一种已经有靶向药物的受体,能对SSRIs初始副作用产生疗效。

看来,Sema3信号通路可能与下丘脑关键核团之间的联系有关。体外培养实验佐证了这个猜测。研究人员观察到,在核团神经元延伸突起并搭建网络的过程中,细胞分泌的Sema3蛋白就像一种路线图,可以吸引有受体表达的神经元生长,引导它们朝特定方向布线。Bouret博士这样描述:我们看到,semaphorin在指导和塑造神经环路的发育。

基于这些结果,研究人员用基因敲除的方式让小鼠下丘脑中的神经细胞无法正常感知Sema3信号,看看会发生什么。结果正如研究人员的猜测,在这些小鼠脑中,两个核团之间的神经投射变得稀少,神经环路的发育受到了抑制。